3 марта (по старому стилю) 1609 года польско-литовские интервенты и сторонники Лжедмитрия II разорили Крестовоздвиженский мужской монастырь Костромского кремля и убили насельников обители: настоятеля монастыря архимандрита Геннадия, иеромонаха Антония, монахов Вассиана, Родиона, Иеремию, Евфимия, Адриана, Германа, Дометиана, Иоакима и послушника Сисоя. Двумя месяцами ранее, 30 декабря 1608 года, такому же разгрому подвергся костромской Богоявленский мужской монастырь (подробнее см. заметку о Богоявленских преподобномучениках).
Первое упоминание о Крестовоздвиженском монастыре относится к 1580 году: П.М. Строев в своем труде «Списки иерархов и настоятелей монастырей Российския Церкви», составленном на основании множества архивных источников, указывал, что 27 декабря 1580 года настоятелем Крестовоздвиженского монастыря был определен архимандрит Иаков, впоследствии, 2 мая 1588 года, переведенный настоятелем в московскую – также Крестовоздвиженскую – обитель. Имя следующего настоятеля монастыря в Костромском кремле, архимандрита Геннадия, впервые встречается лишь в 1598 году. Известно, что в Крестовоздвиженской обители принял монашеский постриг преподобный Ферапонт Монзенский; в связи с этим митрополитом Костромским и Нерехтским Ферапонтом было высказано предположение о причастности преподобного Ферапонта к созданию Крестовоздвиженского монастыря.
Место захоронения погибшей братии Крестовоздвиженской обители остается неизвестным. На территории Крестовоздвиженского монастыря, преобразованного в 1681 году в женский и уничтоженного пожаром 1773 года, был воздвигнут Богоявленский собор Костромского кремля – ныне воссозданный после разрушения в ХХ веке и получивший статус кафедрального собора Костромской епархии.